El daño no siempre lleva apellido

“Los ensayos clínicos son inherentemente limitados en su habilidad para producir data de efectos adversos, especialmente cuando estos son raros e inesperados” [Drug Safety 1997 Jun; 16(6): 355-365]. Los ensayos clínicos aleatorizados son particularmente malos para detectar efectos adversos por múltiples razones, entre ellas, que la aleatorización es un procedimiento científico para examinar una hipótesis previamente planteada, no para detectar cosas inesperadas, como son los efectos adversos de fármacos. Otra razón importante es que los ensayos clínicos, conducidos dentro del proceso de aprobación de un fármaco para su comercialización, suelen tener en fase III, si acaso, unos cuantos miles de personas, con lo cual son estadísticamente inadecuados para detectar señal de asociación del fármaco con efectos adversos cuya ocurrencia es relativamente rara. Por último, el tiempo no puede ser comprado, por lo que efectos adversos que tardan años en manifestarse, no pueden ser detectados en ensayos de semanas o meses de duración. Nueve mujeres con un mes de embarazo cada una no proporcionan data equivalente a una mujer con nueve meses de embarazo.

Sin embargo, con frecuencia los profesionales sanitarios desestiman rápidamente la posibilidad de nexo causal entre un fármaco y una manifestación adversa de salud en una persona, sobre la base de que el evento adverso no fue reportado en los ensayos clínicos correspondientes: “los médicos pueden no reportar una reacción adversa a fármaco, porque creen que reacciones severas están bien documentadas para el momento en que un fármaco es lanzado al mercado” [Drug Safety 2006; 29(5): 385-396]. Se genera así un razonamiento circular que inhibe el reconocimiento del posible nexo causal. Si se descarta “a priori”, sin un debido examen, sobre la base de que no fue reportado como efecto adverso en los ensayos clínicos, ello conducirá a subreporte en los sistemas de farmacovigilancia.

Al final, toda una serie de factores confluye en que, aun en los países con sistemas de reporte espontáneo de efectos adversos bien diseñados y funcionales, la sensibilidad de dichos sistemas es baja para detectar incidencia real de efectos adversos. Si para anafilaxia, que suele manifestarse apenas pocos minutos después de la intervención médica, el sistema de farmacovigilancia pasiva Vaers (de Estados Unidos) solo detecta entre 1 y 4.5 % de los detectados con monitoreo activo (hallazgo referido en mi entrega anterior, (“¿Farmacovigilancoa o farmaconegación?”, La Estrella de Panamá, 25.10.2021), entonces para eventos adversos que tardan días, semanas o meses en manifestarse, será más difícil, tanto para las personas que sufren el evento adverso como para los profesionales sanitarios, hacer la asociación mental que permita contemplar al menos la posibilidad de nexo causal. Cuanto mayor sea la separación temporal entre el agente y el resultado, más difícil será establecer vínculo causal. Este es un problema común en sistemas complejos, de los que los sistemas biológicos son un gran ejemplo.

Y hay aún otra cosa. Cuando el evento adverso es un fenómeno cuya tasa de incidencia de fondo es extremadamente rara, la vinculación de la intervención con el evento adverso es mucho más fácil de hacer, que cuando el evento adverso es de ocurrencia relativamente común. Así, la trombosis del seno venoso cerebral presentada con trombocitopenia trombótica, fue uno de los primeros eventos adversos detectados y oficialmente declarados en abril en diversos países europeos para las vacunas que usan tecnología de vector adenovirus, pues la ocurrencia de dicho fenómeno es muy rara, tanto, que, si una persona se presenta clínicamente con él, ello será fácilmente notado por el personal médico. Un evento raro, cuando ocurre, es notable.

En cambio, un infarto en personas con cierta cantidad de décadas acumuladas de edad, es bastante más común. En los hospitales ven esto todo el tiempo. Razón por la que sería mucho más difícil de notar un aumento estadísticamente significativo en su ocurrencia en la población, precisamente debido a que ya es un evento común. Esto conducirá a que los profesionales sanitarios, expuestos a casos de posibles eventos adversos por un fármaco, estén aún más reacios a contemplar siquiera la posibilidad de nexo causal, cuando el evento adverso es uno cuya tasa de fondo es ya relativamente alta. Con lo que, el corolario lógico es la perversa ironía de que cuanto más daño cause en la población un fármaco -un incremento de 20 % en evento con ocurrencia de fondo 1/1000 tiene impacto mucho mayor en población que un incremento de 500 % en evento de ocurrencia de fondo 1/millón- más reacia estará la comunidad médica en aceptar que el fármaco en cuestión es capaz de causar el daño de que se trate.