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29 de Ene de 2023

Columnistas

Ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia

“[...] de los efectos adversos que los pacientes reportan a sus médicos, solo un muy bajo porcentaje es reportado por estos a los sistemas de monitoreo posmercadeo”

En artículo previo vimos que en sistemas complejos es frecuente la desconexión temporal entre los elementos causales y la aparición de los síntomas que denotan un problema. Fumar tres cajetillas de cigarrillos hoy no hará que mañana se le manifieste un cáncer de pulmón. El problema puede tardar décadas en presentarse. Lo mismo pasa con muchos efectos adversos de fármacos, que pueden tardar años o décadas en manifestarse y mucho más en ser reconocidos por los reguladores farmacéuticos y la comunidad científica en general, cosa que con demasiada frecuencia ocurre luego de que han negado el efecto adverso durante décadas, debido al desafortunado error de razonamiento de confundir ausencia de evidencia con evidencia de ausencia.

Afirmar categóricamente que X fármaco no tiene Z efecto adverso porque Z no está documentado en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que la compañía llevó a cabo para que el regulador (e. g. FDA en Estados Unidos o EMA en Europa) aprobase su uso en humanos, es un gravísimo error de razonamiento. Una cosa es decir “no está documentado, no hay evidencia de Z”, y otra muy distinta es decir “Z no existe porque la FDA no lo halló”. Ausencia de evidencia no equivale a evidencia de ausencia de daño. Lógica 101.

En sistemas complejos no existen las balas mágicas que solo hagan lo que usted quiere que hagan. En dichos sistemas, intervenir en una parte suele tener consecuencias imprevistas en otras partes del sistema. Toda intervención en sistemas complejos tiene no solo el potencial de causar daño, sino que además es imposible saber de antemano cómo se presentarán esos daños. En las intervenciones farmacológicas, especialmente cuando son nuevas, se subestima notablemente sus efectos adversos. Por esto, muchos efectos adversos de fármacos son descubiertos, no en los ECA realizados para la aprobación del fármaco por el regulador, sino años o décadas después de introducido al mercado. Esto es consecuencia, en parte, del ya señalado descalce temporal entre la intervención y la aparición de los síntomas del daño. Los ECA de aprobación regulatoria de fármacos suelen tener duraciones relativamente cortas. Ningún efecto del uso prolongado del fármaco, cuyo período de desarrollo sea de años para hacerse notar, será detectado en un ECA con duración de semanas o meses, o incluso de 1-2 años. Aparte de los de uso prolongado hay otros que puedan presentarse a corto plazo, sin haber sido detectados en los ECA aprobatorios. Sin embargo, es común que médicos que atienden pacientes desestimen los reportes que estos les dan sobre determinados efectos adversos, porque no están reportados en la leyenda del fármaco.

Para ilustrar el error de razonamiento que hay en asumir que porque un efecto adverso no fue reportado en los ECA de aprobación del fármaco, el efecto adverso no existe, imagínese que antes de 1960 alguien hubiese llevado a cabo un ECA con duración de dos años sobre uso de cigarrillo. El grupo experimental invitado a fumar tres cajetillas diarias de cigarrillos, y el grupo de control invitado a abstenerse de fumar. Luego de dos años los investigadores, al ver que la incidencia de cáncer pulmonar en ambos grupos está dentro del margen de error estadístico, concluyen categóricamente que “el cigarrillo no causa cáncer pulmonar”. Absurdo, ¿verdad?

Pues eso asumen con demasiada frecuencia respecto de fármacos. En efecto, hay muchos casos de efectos adversos de intervenciones farmacológicas, que han sido detectadas y reconocidas solo décadas después de que el fármaco fuera lanzado al mercado. Vioxx, Baycol, terapia de reemplazo hormonal para mujeres menopáusicas como terapia para reducir riesgo cardiovascular (aumenta mortalidad total por vía de incremento de riesgo de cáncer, principalmente de seno), la adictividad de los opiáceos (negada por la industria durante años), los múltiples y severos síntomas creados por la desmedicación de antidepresivos (también negados durante años por la industria), son solo algunos ejemplos relativamente recientes.

Hay otras razones por las que no se puede pretender que los ensayos clínicos aleatorizados sirvan como detectores infalibles de todos los posibles efectos adversos de un fármaco, incluso los que aparecen a corto plazo. Los ECA hechos para someter el fármaco a su aprobación por el regulador, no son herramientas idóneas para detectar todo efecto adverso, tan solo los más frecuentes y de rápido desarrollo. Un ECA es buena herramienta para testear una hipótesis claramente definida, pero no para detectar efectos adversos desconocidos. Para eso hay sistemas de monitoreo, que incluyen los llamados estudios posmercadeo que, según regulaciones, la compañía farmacéutica debe efectuar con posterioridad para detectar efectos adversos no detectados previamente (la industria incumple esta obligación de manera impune, pero de eso hablamos otro día), y están también los estudios observacionales de seguimiento, pero la que debería ser la principal fuente de esta información está en los pacientes mismos. Quienes se han sometido a un fármaco y experimentan alguna dolencia, la reportan al médico que los atiende. No siempre es fácil ligar la dolencia con el fármaco, obviamente. Estamos ante un sistema complejo, hay mil cosas que podrían causar la dolencia. Pero los reguladores tienen un sistema para que los médicos que ven pacientes reporten efectos adversos de fármacos observados en sus pacientes. La idea es que se reporten aún en caso de duda, porque es en los grandes números donde estadísticamente podemos comenzar a separar la señal del ruido. Como ocurrió con el tabaco, y como ha ocurrido también con fármacos como Vioxx, las benzodiacepinas, los antidepresivos, los analgésicos opiáceos y muchas otras clases de fármacos.

Desafortunadamente, de los efectos adversos que los pacientes reportan a sus médicos, solo un muy bajo porcentaje es reportado por estos a los sistemas de monitoreo posmercadeo. Pero en el caso individual, es crucial que el médico escuche a su paciente y no desestime de plano cualquier reporte que este le haga sobre posibles efectos adversos. Tristemente, esto es muy común, y lo es aún más con pacientes mujeres, con quienes históricamente la Medicina ha sido perversa, desdeñando habitualmente sus reportes de efectos adversos, diciéndoles “todo está en tu mente” y etiquetándolas de hipocondríacas.

Abogado